Ngày 14/6/1880, Thống đốc Nam Kỳ Le Myre de Vilers ký Nghị định thành lập Trường với tên ban đầu Collège de Mytho - đây là Trường trung học công lập đầu tiên ở Nam kỳ và là một trong những trường học đầu tiên của Việt Nam.
Với trên 140 năm hình thành và phát triển, Trường Trung học phổ thông Nguyễn Đình Chiểu Mỹ Tho (Collège de Mytho) là di sản vô giá của Tiền Giang nói riêng và nhân dân Đồng bằng Sông Cửu Long nói chung. Nơi đây là địa chỉ đỏ, là nơi đào tạo nhiều cán bộ lãnh đạo cách mạng Việt Nam; là cái nôi ươm mầm cho nhiều nhà khoa học, nhiều viện sĩ, giáo sư, tiến sĩ, nhà quân sự và nhiều văn nghệ sĩ nổi tiếng.
Trường có diện tích 40.000 m2, với kết cấu hạ tầng, sản phẩm và dịch vụ hiện có phục vụ nhu cầu của khách tham quan gồm: Nhà truyền thống, nơi lưu giữ những giá trị truyền thống thiêng liêng và đầy tự hào của trường; các phòng học được xây dựng từ năm 1880 theo kiến trúc Á Đông; nhà công vụ được xây dựng từ năm 1920 theo kiến trúc Âu Châu; hội quán Collège de Mytho có các dịch vụ cà phê và ẩm thực đặc trưng của Mỹ Tho Đại phố; mô hình giáo dục đào tạo; giao lưu văn hóa, tham gia các trò chơi dân gian,...
Ngôi trường trải qua ba thế kỷ, sau nhiều lần trùng tu và xây dựng vẫn giữ được nét kiến trúc Á Đông, Âu Châu như ngày đầu thành lập.
Trường THPT Nguyễn Đình Chiểu được UBND tỉnh quyết định công nhận là di tích lịch sử cấp tỉnh vào ngày 15/02/2000 và công nhận là điểm du lịch vào ngày 16/11/2021.
